Население современного мира постепенно становится все старше и старше. Врачи научились увеличивать продолжительность жизни, но избавить людей от дряхления у них пока не получается. Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2009 году присудили людям, чьи работы, возможно, помогут человечеству победить старость.
Хромосомы, в которых зеленым цветом показаны теломеры. Фото с сайта brunel.ac.uk
Неизбежные потреи
Генетическая информация о любом живом организме закодирована в молекулах нуклеиновых кислот — ДНК или РНК. Более продвинутые живые существа "остановились" на ДНК, так как эта молекула более стабильна, а значит, лучше подходит на роль долговременного хранилища ценных данных.
Молекулы ДНК содержатся во всех клетках организма и управляют их работой. По мере развития организма (если речь идет о многоклеточных существах) число клеток увеличивается, кроме того, периодически часть из них приходит в негодность и требует замены. Появление новых клеток происходит путем деления старых. Одноклеточные существа всю жизнь довольствуются единственной клеткой, однако при размножении им приходится заботиться о создании новых "тел".
Каждая из новорожденных клеток содержит генетическую информацию об организме, частью которого она является. Чтобы эти данные не терялись в череде поколений, клетка-"родитель" удваивает количество своих молекул ДНК и раздает "дочкам" по одному набору.
У этой простой и красивой схемы есть один изъян, который приводит к тому, что с каждым новым делением молекулы ДНК становятся все короче и короче. В конце концов их длина уменьшается до некоего критического предела, и клетки перестают делиться. Соответственно, организму приходится довольствоваться отработавшими свое и зачастую поврежденными клетками. Такие клетки не могут эффективно выполнять свои функции, и организм постепенно стареет.
Для того чтобы понять, почему молекулы ДНК укорачиваются при каждом делении, необходимо вспомнить основы молекулярной биологии. В клетках длинные нитевидные молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (так расшифровывается аббревиатура ДНК) всегда присутствуют попарно. Две нити закручены друг вокруг друга и образуют знаменитую двойную спираль. Двойная спираль оплетает специальные белки. Комплекс ДНК и белков называется хромосомой.
Чтобы удвоить количество ДНК в клетке, двойную спираль необходимо расплести. Белки, синтезирующие новые молекулы ДНК, садятся на каждую нить и "едут" по ней, производя новую молекулу. Матрицей для ее синтеза служит та нить, на которой сидит белок. Другими словами, белок "читает" последовательность молекулы ДНК, на которой он сидит, и синтезируют ее копию.
Такие белки умеют работать только в одном направлении. То есть, только один из концов молекулы узнается в качестве стартовой площадки, с которой они начинают копировать ДНК. Из-за особенностей процесса синтеза, последние несколько "букв" молекулы-матрицы не копируются в новую молекулу. Соответственно, новообразованные нити ДНК получаются слегка "недоделанными". Когда потери ДНК становятся слишком большими — клетки перестают делиться. Впервые подобный механизм остановки деления был предложен в 1971 году российским исследователем Алексеем Оловниковым.
О пользе бесполезного
Если бы важная для работы клеток информация находилась на концах молекул ДНК (они получили название теломер), то живые существа начинали бы дряхлеть еще в детстве. Каждое деление приводило бы к необратимому исчезновению части этой информации. Одним из возможных решений проблемы стало бы размещение в теломерах ненужных последовательностей, которые не жалко потерять.
Инфузория Tetrahymena thermophila. Фото пользователя Ayacop с сайта wikipedia.org
Именно такие очевидно не содержащие осмысленной информации последовательности были найдены у тетрахимены — одноклеточного существа, обитающего в пресных водоемах. Многократные повторы одних и тех же "букв" ДНК на концах хромосом тетрахимены обнаружила американская исследовательница Элизабет Блэкберн (Elizabeth H. Blackburn).
Примерно в это же время ученый по имени Джек Шостак (Jack W. Szostak) в своей лаборатории создал хромосомы, устроенные так же, как хромосомы дрожжей. Полученные Шостаком искусственные хромосомы были хороши всем, кроме одного, — при помещении в дрожжевую клетку они очень быстро укорачивались и становились нефункциональными.
В 1980 году на одной из научных конференций Шостак услышал доклад Блэкберн и заинтересовался ее работой. Ученые решили проверить, что получится, если прикрепить к искусственным хромосомам дрожжей те самые бессмысленные повторяющиеся последовательности, найденные у тетрахимены. Оказалось, что полученные в итоге такого "скрещивания" хромосомы способны существовать в дрожжевых клетках длительное время, не изменяя своей длины.
Дрожжи и тетрахимены достаточно далеко отстоят друг от друга на эволюционной лестнице, однако защитное приспособление тетрахимен сработало у дрожжей. Такая универсальность означает, что найденный учеными механизм относится к числу фундаментальных, то есть, присутствующих у очень многих групп живых существ.
После публикации исследования, посвященного функции концевых повторов, Шостак вернулся к работам по созданию искусственных хромосом, а Блэкберн продолжила изучение хромосом. Она предположила, что в клетке может существовать фермент, способный восстанавливать эти структуры по мере их разрушения. Поиск такого фермента стал темой диссертации аспирантки Блэкберн, американки австралийского происхождения Кэрол Грейдер (Carol W. Greider). Во время рождественских праздников 1984 года Грейдер удалось обнаружить заветный фермент, получивший название теломеразы.
Казалось бы, Грейдер нашла решение проблемы укорочения теломер. Однако дальнейшее изучение теломеразы показало, что в большинстве клеток этот фермент неактивен. Способность восстанавливать теломеры была найдена у клеток, являющихся предшественниками яйцеклеток и сперматозоидов, у стволовых клеток и у некоторых клеток крови. Кроме того, теломераза работает у раковых клеток, которые известны своей способностью к неограниченному делению.
Красным цветом обозначены участки хромосом, которые несут необходимую для деления клеток информацию
За десятилетия, прошедшие с момента открытия функции повторяющихся последовательностей теломер и значения теломеразы, количество статей, посвященных их изучению, зашкалило за несколько десятков тысяч. В 1980-х ученые были уверены, что именно инактивация теломеразы является причиной старения организма. Дальнейшие исследования показали, что не все так просто, и укорочение теломер является как минимум не единственным триггером, запускающим постепенное дряхление. Некоторые исследователи вообще склоняются к тому, что сокращение длины теломер не запускает старение, а является одним из его следствий. Тем не менее, множество исследовательских коллективов пытаются заставить теломеразу начать работать у взрослых людей.
Как часто бывает в природе, отсутствие теломеразной активности оказалось "не только вредным, но и полезным". Длина теломер является естественным ограничителем числа делений. Так как этот процесс никогда не протекает без ошибок, вынужденная остановка деления предотвращает накопление критического числа мутаций, которые могут привести к перерождению клеток в раковые. Один из подходов к лечению рака как раз и заключается в инактивации теломеразы.
Человеческий фактор
Помимо всего прочего, работы Блэкберн, Шостака и Грейдер внесли огромный вклад в понимание того, как устроены живые клетки. После вручения Нобелевской премии по химии 2008 года некоторые аналитики заявляли, что значение работ лауреатов сильно переоценено. Выяснение функций теломер и обнаружение теломеразы, безусловно, заслуживают самой престижной научной премии. Однако с выбором лауреатов премии согласны не все. По мнению академика Владимира Скулачева, Нобелевский комитет незаслуженно обошел Алексея Оловникова человека, который первым выдвинул идею укорочения концов хромосом. Слова Скулачева процитировали многие российские СМИ.
С позицией Скулачева можно согласиться, однако не стоит забывать, что помимо Оловникова был еще один человек, немало сделавший для развития теории о роли теломер. Его имя Леонард Хейфлик, и именно он в 1960-е годы установил, что клетки не могут делиться бесконечно, и экспериментально определил, каков критический предел для различных типов клеток.
К сожалению, выбор лучших очень часто бывает спорным. Определить самые важные для того или иного научного направления исследования порой очень непросто, особенно если учесть, что Нобелевский комитет не может отобрать больше трех лауреатов. Иногда ученые, действительно заслуживающие награды, так никогда и не получают ее. Однако она крайне редко достается случайным людям. Так что, в любом случае, Нобелевская премия — это заслуженное признание.
Ирина Якутенко
